Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键因素进展年度回顾

风湿病科技领域关键因素的发展本年总结为我们呈现了在无论如何的 2018 年里面所取得的关键因素的发展，在这些文章里面，该科技领域的主要专家描述了他们挑选的本本年 3-5 项关键因素的发展，概述了它们的医学受到影响，以及对当前和未来深入研究的受到影响。

该本年总结应将用软件发表于风湿科技领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（受到影响系数 IF：15.661）上，小编将带您领略风湿病科技领域前沿的发展的精彩内容。

1-高血压的防范和外科手术

2018 年，高血压发作的外科手术取得了重大的发展，注意到了一种在此之后由护理人员核心人物的减低小鼠腹水的管理方法有，并有证据确实别嘌呤酰胺可能比非布司他不具更为好的心腹腔疟疾安全普遍性。

关键因素的发展：

以护理人员为核心人物的护理可以强化高血压病患者的治果，而且不具成本效益 1

非布司他在高血压和心腹腔疟疾疟疾病患者里面应将认真使用 2

IL-1β肽康纳单效可以防范高血压发作而不改变小鼠腹水程度 3

高血压的管理建议

编号

推荐对此

1

医疗保健人员即可提供医疗保健关的反馈，顺利进行病患者教育工作

医疗保健人员使用风湿病学都会小鼠腹水建议进行达标外科手术，进而提供有效普遍性的高血压管理

应付病患者对疟疾的论点，并向他们提供有关高血压的其本质、原因、关联、后果和外科手术提案的反馈

2

检验高血压的严重程度和出血

高血压的严重程度可以通过高血压石的依赖于或影像学上的侵蚀来检验

对高血压、蔗糖尿病、慢普遍性肾脏疟疾、心腹腔疟疾疟疾、肥胖等共病应将进行筛查和必即可外科手术

3

来让小鼠腹水浓度的目标

一般病患者 6u2009mg/dl

高血压石高血压、侵蚀普遍性高血压病患者 5 mg/dl

4

开始不战腹水外科手术

根据依赖于的出血选择减低腹水外科手术和起始外科手术的副作用

使用别嘌呤酰胺作为一线外科手术

非布司他外科手术同时依赖于心腹腔疟疾疟疾的病患者即可要认真

尽可能病患者对可能在开始减低腹水外科手术此后频密发生的高血压发作有防范措施，有防范高血压发作的行动计划

5

监测小鼠腹水和滴定腹水外科手术以达到目标

每月监测小鼠腹水，直到达到目标

频密的随访病患者可能借以坚持外科手术

尽可能不战腹水外科手术充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

的有：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞都会代谢物是 RA 潜在的靶向外科手术捷径

长期以来细胞都会代谢物之前是生若无学的前沿，但在无论如何的十年里面，我们逐渐认识到细胞都会生若无能量学在缓冲免疫反应将系统都会功能方面的重要普遍性。2018 年的必要深入研究仍然强调细胞都会代谢物是类风湿关节炎的潜在外科手术靶标。

如何通过新陈代谢物来调控呼吸道的呢？下面我们来看类风湿关节炎 (RA) 里面细胞都会代谢物缓冲基质和免疫反应将系统都会的呼吸道过程，如下上图上上图。己蔗糖丝氨酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 酪氨酸 RA 关节成纤维细胞都会由此可知滑膜细胞都会的侵入普遍性。通过水解酶肽 GPR91 游离的水解酶抑制内皮细胞都会的腹腔转化成，通过低氧抑制系数 1α(HIF1α) 缓冲腹腔内皮生长系数 (VEGF) 转化成。单核巨噬细胞都会里面灭活蔗脂类制备酶丝氨酸 3β(GSK3β) 造成了蔗糖酵解和硫酸磷酸化缩减，免疫细胞转化成缩减，线粒体膜电位缩减，线粒体关的膜的过渡到。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键因素的发展：

成纤维细胞都会由此可知滑膜细胞都会超蔗糖酵解，暗示大量己蔗糖丝氨酸 2 (hexokinase 2, HK2)，酪氨酸其侵入表型；阻断 HK2 是一种在此之后外科手术策略 1

通过水解酶肽 GPR91 摄取的水解酶抑制内皮细胞都会的腹腔转化成表型，通过低氧抑制系数 1α酪氨酸腹腔内皮生长系数分泌，造成了迁移、侵入和腹腔萌发缩减 2

在类风湿普遍性关节炎和冠状动脉疟疾里面，蔗脂类制备酶丝氨酸 3β捷径酪氨酸依赖细胞内到线粒体转运钙，巨噬细胞都会的代谢物活动缩减 3

的有：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 病症必要里面有机若无组的起到

系统普遍性普遍性疟疾（SLE）是多器官自身免疫反应将疟疾的体现，它是由宿主防御捷径的可能会转化和对最基本的生命必不可少的免疫反应将识别引起。在 2018 年，胃免疫反应将和候选病菌的肥胖扩张成为 SLE 病症必要里面核心内容的关键因素的发展。

关键因素的发展：

在狼疮易感动物模型和系统普遍性普遍性疟疾 (SLE) 病患者亚这群人里面，病菌从小肠转移到肝细胞，可能驱动类似物关的遗传的暗示和自身免疫反应将的造成 1

对核蔗糖体 Ro60 的原始病菌共栖同义若无进行免疫反应将启动，可使易感生殖造成病理自身免疫反应将和疟疾关的的自身免疫反应将 2

与湿气综合征病患者相似，SLE 病患者胃肠胃生态受限制；相比较，这两组病患者的口腔肠胃组成有很大区别 3

下面是可能引起 SLE 病症的传染病生若无必要上图例：在健康一些人里面，胃战略要地完好，由多种若无种组成的胃肠胃处于不可逆的情况下。发生显着的系统普遍性普遍性疟疾 (SLE) 可能与胃肠胃生态受限制和胃战略要地受损有关，从而造成了许多完全相同的肠胃关的的免疫反应将肥胖。病菌转移到引流淋巴结和肝细胞可造成了苯酚烃肽 (AhR) 系统的激活、I 型类似物 (IFN) 关的遗传的暗示缩减以及自身免疫反应将的造成。早期胃定植过渡到 B 细胞都会库，并且借以有机若无这群人若无种的平衡和对涉及自身免疫反应将病症机理的人类自身免疫反应将的病菌直向同义若无的敏感普遍性。曝露于病菌直系同义若无可以造成了自身免疫反应将（例如核蔗糖核蛋白 Ro60）的造成。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

的有：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻占天然 Wnt 肽来优化外科手术

Wnt 路径传导捷径是目前用于骨质疏松症的制备代谢物麻醉药的目标。2018 年的深入研究揭示了更为多关于内源普遍性控制 Wnt 关的路径传导的反馈，包括天然 Wnt 抑制必要和在此之后制备代谢物路径通路，可以用来克服当前外科手术带来的挑战。

关键因素的发展：

内源普遍性 Wnt 肽在骨里面的调高，这可能是效硬化蛋白麻醉药的制备代谢物起到的平台期原因，也可能是效 Dickkopf 关的蛋白 1 麻醉药的有限效用的原因 1-2

Wnt1 路径通路可能是一种在此之后低密度脂蛋白肽关的蛋白 5 (LRP5) 独立的制备代谢物捷径 3

以前认为囊硫酸酰胺-1-醇类是偶联系数，现在可能是效游离外科手术的靶标 4

针对经典之作 Wnt 路径传导的麻醉药带来的挑战有很多：针对低密度脂蛋白肽关的蛋白 5 (LRP5) 酪氨酸的 Wnt 调控 (Wnt/LRP5 调控) 的效硬化剂外科手术的初始副作用虽然是制备代谢物的，但都会造成了天然 Wnt 肽的调高，并在先前相同副作用的外科手术里面被放大。随着星期的更为长，这种调高抑制了外科手术的制备代谢物起到，造成了「外科手术平台」。2018 年确定了包含 Wnt 调控和囊硫酸酰胺-1-醇类路径捷径在内的制备（或半制备）路径捷径。这些捷径否受到天然 Wnt 肽调高的限制已为不清楚。攻占 Wnt 肽调高的其他方法有是阻断多种肽或引入无外科手术期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

的有：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选择普遍性 JAK 肽时代的到来

Janus 丝氨酸（JAK）肽（jakinibs）通过大量细胞都会系数靶向下游路径传导，可有效普遍性外科手术自身免疫反应将普遍性疟疾和风湿普遍性疟疾。现在仍然研发出在此之后 JAK 肽，可以选择普遍性抑制生殖 JAK 细胞都会捷径，持有更为窄细胞都会系数谱，但这些肽与现有药若无相比如何？

关键因素的发展：

Filgotinib 是一种 JAK1 选择普遍性肽，在银屑病关节炎的外科手术里面总体，且没有意想不到的安全普遍性问题 1

继发类效炎药无效的强直普遍性脊柱炎病患者采用 Filgotinib 总体 2

2 个 III 期乳癌证明选择普遍性 JAK1-upadacitinib 在 RA 里面的有效普遍性普遍性 3-4

的有：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇