基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的的发展

肠催葡萄糖伦（Incretin）是一类在肉类营养物质兴奋下，由食道内黏液受体多肽黏液的激伦，可通过作出贡献β受体的血清黏液、减缓α受体不适当的葡萄糖升砂糖伦黏液、延缓食道排空及减缓食欲等多个种系统投身于机体浓度稳定状态缓冲。

在依然的十年里，基于肠催葡萄糖伦的放射治疗制剂物，以外葡萄糖高浓度伦样氨基酸 1（GLP-1）特异性考虑性和二氨基酸基氨基酸酶（DPP-4）减缓剂，提高了对 2 改型高血压的连续性管理。以外的放射治疗考虑以外长效 GLP-1 特异性考虑性、GLP-1 甘氨酸和系统化血清以比较简单%Pop的复合制剂以及腹膜植入的可曾一度输注 GLP-1 特异性考虑性的微改型渗透泵。

不曾来，低施打或呼吸道 GLP-1 甘氨酸有有可能带入表象。此外，低施打催 GLP-1 黏液剂如通过 G 受体偶联特异性、核反不宜法尼醇 X 特异性（FXR）以及 G 受体偶联胆汁酸抑制特异性（TGR5）以外仍在研究工作阶段。

GLP-1 与其它食道肠激伦如 YY 氨基酸、葡萄糖高浓度伦、食道泌伦、依赖性催血清（GIP）、肠催葡萄糖酶氨基酸、葡萄糖泌伦，血管壁活性肠氨基酸（VIP）以及轴突腺苷酸环化酶抑制氨基酸（PACAP）的建构有可能增大 GLP-1 减小浓度和BMI的物理现象。基于肠催葡萄糖伦放射治疗在其它教育领域的运用也受到越发多的关注，如 1 改型高血压、砂糖代谢异常、肥胖症、多囊卵巢syndrome、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪哮喘（NASH）、甚至大脑短暂性氏症病变等全面性。

因此，在不曾来几年基于肠催葡萄糖伦的放射治疗有可能却是涵盖 2 改型高血压。这书评是 Diabetologia 新的闻周刊「不曾来 50 年」活动评论系列之中的一篇，以庆祝 Diabetologia 新的闻周刊创办人五十周年（1965–2015）。

基于肠催葡萄糖伦放射治疗的「圣者和今生」

基于肠催葡萄糖伦放射治疗的停滞发展是降砂糖新的制剂物系统化研究工作非常失败且很强代表性的例子。在人体研究工作之中推断出，低施打和静脉药剂后血清黏液的增大量各有不同，随后推断出这一现象的或许是肠催葡萄糖伦 GIP 和 GLP-1 的依赖性。研究工作者多肽和制备了这些氨基酸激伦并通过静脉药剂至 2 改型高血压高血压，由此推断出了 GLP-1 的降砂糖活性。不久，DPP-4 减缓剂被确认为提高催化依赖性 GLP-1 的直接种系统。

今天，有各有不同类改型的 DPP-4 减缓剂可以不宜用于，尽管其结构和制剂代动力学大为关联性，但这些化合物的制剂效学功能性和医学传统意义相似。各种 GLP-1 甘氨酸已采用各有不同的延长模式（如交换、脂肪酸侧链、共价偶联糖类以及制备基于微球的缓效制剂）。

一般而言，GLP-1 甘氨酸可以分为短效（主要压制餐后浓度）和长效（24 每隔很强活性、主要压制空腹浓度及减小餐后浓度波动）两种制剂。各有不同 GLP-1 甘氨酸和 DPP-4 减缓剂的功能性使得基于肠催血清的放射治疗愈来愈为新的颖。

基于肠催葡萄糖伦放射治疗的发展年前景：以外只能认不止的

GLP-1 特异性考虑性教育领域不太可能的停滞发展主要集之中在长效制剂（即每周或愈来愈曾一度药剂一次）和愈来愈加方便的给制剂系统及药剂笔设备。以外，各种一周一次 GLP-1 特异性考虑性早就被引进或处于医学试验阶段。鉴于其放射治疗窗狭窄，定义为降砂糖功效和食道食道制剂物错综复杂的平衡，相较原先的化合物，不曾来的长效 GLP-1 特异性考虑性大幅度提高治果而制剂物减小看来早先。

其它以外腹膜植入的微改型渗透泵，只能年中 6 个月或愈来愈曾一度拘禁比德那氨基酸。另外，有些发展中国家有 GLP-1 甘氨酸和系统化血清以比较简单%复合的Pop剂。这种复合制剂与个别化合物相较占优势在于连续性上能愈来愈好地压制砂糖化血红受体（HbA1c）且较 GLP-1 特异性考虑性单制剂放射治疗烦躁制剂物不止现领军愈来愈低。

与开发长效化合物/制剂的停滞发展趋势相对不宜，进一步揭示其放射治疗潜力甚至短效 GLP-1 甘氨酸对于压制餐后浓度也将带入旅游者。不曾来化合物的砹较短效制剂愈来愈短仅 1 ~2 h，这些化合物有可能作为长效 GLP-1 特异性考虑性或甘氨酸对系统化血清放射治疗的必需。短效 GLP-1 甘氨酸的一个缺点是烦躁和呼吸困难的不止现领军愈来愈高。以外，一周一次的低施打 DPP-4 减缓剂也正在研究工作之中。

基于肠催葡萄糖伦放射治疗的发展年前景：以外还不曾认不止的

给制剂的新的种系统

静脉药剂 GLP-1 只能只不过使浓度恢复正常，且 GLP-1 甘氨酸很强较强的降浓度物理现象，但皮射仍不能使许多高血压浓度恢复正常。经过DPP-4 减缓剂放射治疗，HbA1c

其它给制剂作法以外：呼吸道制剂，但肺部之中 GLP-1 的局部细胞分裂物理现象有可能限制这种作法；口腔或鼻腔给制剂，依然早就大为揭示，但早先在医学实践之中运用；GLP-1 直接进入人体胃肠（如小肠或静脉药剂）的给制剂种系统在不曾来有可能必需进一步揭示。

进一步提高催化依赖性 GLP-1 黏液是不曾来值得揭示的方式而。以外针对食道 L 受体 G 受体偶联特异性（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方式而理论上只能压制浓度，但压制浓度直接的化合物安全性差。其它考虑以外营养实超载，主要是受体质成分。事实上，减重中风催化依赖性 GLP-1 溶解度增大了达 5 – 10 倍，这强烈全力支持兴奋催化依赖性 GLP-1 黏液的理论依据，但是以外还不曾推断出理想的兴奋 L 受体黏液 GLP-1 的作法。

可以表象生活，在不曾来 50 年，基因放射治疗有可能降到一个广泛不宜用的医学运用水平。通过基因放射治疗技术，葡萄糖高浓度伦原通过基因放射治疗技术（如利用腺病毒）转移到其它类改型的受体有会加剧催化依赖性 GLP-1 黏液增多。

GIP 特异性考虑性和组胺

由于其只能进一步提高餐后兴奋血清黏液的生理反不宜依赖性，GIP 已被认为作为一个潜在的降砂糖制剂物。然而，各有不同于 GLP-1，GIP 在 2 改型高血压高血压之中催血清黏液依赖性却是微小，甚至有报导 GIP 只能增大葡萄糖高浓度伦水平。在高浓度动物模改型之中，化学修饰的 GIP 甘氨酸很强一定的降浓度物理现象，但并不能在 2 改型高血压高血压之中来进行的测试。

同时，在啮齿类动物模改型之中，GIP 组胺只能提高葡萄糖脏感性阻止肥胖症停滞发展，但某种程度地，这类化物也尚不曾在高血压或肥胖症高血压之中来进行的测试。鉴于 GIP 在作出贡献血清黏液和脂肪沉积全面性假定部分显然的物理现象，我们不能肯定 GIP 特异性考虑性或组胺能发挥放射治疗依赖性。

双/一氧化氮

除了 GLP-1 ， GIP 和其他氨基酸类激伦也有降砂糖依赖性。在动物模改型之中，抑制葡萄糖高浓度伦特异性只能提高肥胖症和血清抵抗。虽然 GIP 和葡萄糖高浓度伦在 2 改型高血压和肥胖症高血压之中的医学放射治疗之中看来并不能表现不止能够的证据，但在此后的将来这些激伦与 GLP-1 联用有可能带入一种新的的放射治疗方式而。通过导致复合氨基酸，各种特异性可以一氧化氮抑制或堵塞。如食道泌酸缓冲伦不仅能抑制 GLP-1 也能抑制葡萄糖高浓度伦特异性。复合氨基酸的多肽使制剂物对各有不同特异性的可塑性全局。

三重考虑性可依赖性做 GLP-1、GIP 和葡萄糖高浓度伦特异性。理论上来说，联合氨基酸的依赖性确实极佳，然而，由于形态激伦依赖性的举例来说以及每种氨基酸制剂物的叠加，缩减复合氨基酸结构使BMI和浓度压制降到最佳功效仍很强一定的挑战。另外的一个挑战是医学年前研究工作向医学研究工作的过渡时期，由于假定类群的关联性，在人体之中必需缩减与各有不同特异性可塑性错综复杂的平衡以降到最佳功效。

来自食道的其它制剂物放射治疗机理

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确认为最重要的很强肠催葡萄糖伦依赖性的激伦，其它食道来源的物质也投身于了砂糖和热能稳定状态缓冲，从而带入不曾来的放射治疗机理。如来源于 L 受体的激伦氨基酸 YY（PYY）很强较强的减缓食欲的物理现象，有可能为放射治疗肥胖症和 2 改型高血压提供另外的种系统。显然，由食道ε受体黏液的肝细胞，只能作出贡献饥饿。

因此，拮抗肝细胞的依赖性有可能带入减小BMI的直接方式而。其他食道肠激伦，如食道泌伦、葡萄糖泌伦、胆囊外周伦、血管壁活性肠氨基酸以及轴突腺苷酸环化酶抑制氨基酸在生理反不宜溶解度下可以兴奋血清黏液。因此，理论上这些激伦可以用做 2 改型高血压的放射治疗。

不太可能有研究工作确实，高溶解度胆汁酸与 GLP-1 溶解度增大和浓度提高有关，有可能是通过内源性食道内黏液 L 受体的 FXR 和 TGR5 意味著。因此，这些特异性也有可能带入通过增大 GLP-1 的黏液降到放射治疗用意的潜在机理。最后，越发多的证据确实食道菌群的改变只能冲击葡萄糖脏感性和代谢。因此，缓冲食道细菌的合组也有可能带入不曾来 2 改型高血压的放射治疗方式而。

从减重外科手术放射治疗经验之中推断出的制剂物放射治疗方式而

有大量 2 改型高血压高血压通过矫正使高血压加剧，因此，有医生提不止矫正可以作为 2 改型高血压高血压甚至一些病态肥胖症高血压的有利的放射治疗方式而。但考虑到介入放射治疗围外科手术期的死亡领军危险性、游离不良及其它食道癌，我们却是认为在不曾来 50 年减重外科手术将在此之后停滞发展带入一种广泛不宜用运用放射治疗大作法。然而，以外的减重外科手术只能指导以前的研究工作，即复制术后体液的的激伦改变可能的制剂物放射治疗方式而。

到以外为止，研究工作重点在于肠催葡萄糖伦 GIP 和 GLP-1。揭示减重中风高血压加剧的机制有可能有助于确定其它潜在的保守放射治疗方式而的因伦。这些机制以外食道肠激伦黏液的改变、食道食道游离和胆汁酸黏液以及食道菌群的改变。此外，食道黏液的受体位点，如成纤维受体生长位点 19 和 21，有可能内源性减重中风浓度的提高。不宜用于制剂理学作法认出外科手术加剧其它位点的改变有会进一步帮助提高浓度和BMI。

基于肠催葡萄糖伦放射治疗的安全问题

关于抑制心动过速（仅 GLP-1 特异性考虑性）的曾一度安全性，发生葡萄糖腺炎、葡萄糖腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和心脏败血症（saxagliptin 的一项实验之中）的潜在危险性才有刊文。然而，在这全面性资料最后仍显示不止良好的危险性获利比。

基于肠催葡萄糖伦放射治疗的不曾来结核病

以外，基于肠催葡萄糖伦的放射治疗主要涵盖 2 改型高血压，但各种研究工作早就显示不止这些制剂物在其它结核病全面性有愈来愈为广袤的发展年前景。基于肠催葡萄糖伦放射治疗不曾来的一个确切结核病为砂糖耐量损毁（IGT）或空腹浓度损毁（IFG）。才有刊文对于肥胖症和砂糖代谢损毁的群体，GLP-1 特异性考虑性只能实防高血压的发生，放射治疗时间至少停滞 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验高亮 DPP-4 减缓剂对砂糖代谢紊乱的形态有潜在的某种程度。但 IFG 或 IGT 并不能国际上为真正的性疾病，因而也不能常规的制剂物放射治疗指征，这也是这类群体制剂物放射治疗的主要阻碍。鉴于高血压和 IFG/IGT 的定义大为直觉，这种较绝对的形态学作法在不曾来必需反思。

性成熟高血压病史的娼妓、多囊卵巢syndrome娼妓、其它 2 改型高血压的高危群体以及另一类性疾病 NAFLD 和 NASH 也有可能从肠催葡萄糖伦放射治疗之中讨价还价。

以外，肥胖症的发生和风靡早就降到了风靡病的总体。GLP-1 特异性考虑性不太可能在部分发展中国家被同意用做放射治疗肥胖症，以前也有愈来愈多这全面性的运用。GLP-1 特异性考虑性原先的施打和剂改型能否减小BMI将证明其为肥胖症的终身放射治疗作法。这种放射治疗的潜在某种程度（曾一度BMI减小、阻止高血压和高血压食道癌以外肾脏壁意外事件）需在大改型医学实验之中进一步验证。但性疾病现代的群体表现不止的某种程度有可能却是在中晚期组织损害早就停滞发展到不可逆转时不止现。

不太可能的一些研究工作确实，可以作为 1 改型高血压高血压血清放射治疗的辅助放射治疗提高高血压浓度压制。这种联合放射治疗在不曾来 50 年确实只能在此之后不宜用于还将取决于在其它全面性确实大为改进，如免疫放射治疗或闭环血清给制剂系统。

基于肠催葡萄糖伦放射治疗的各种肾脏壁一集的研究工作以外正在来进行。如果这些研究工作结果显示有肾脏壁全面性的讨价还价，即使浓度不能微小关联性，基于肠催葡萄糖伦的制剂物有可能在结核病放射治疗之中运用广泛不宜用。然而，到以外为止已完成的肾脏壁一集试验不曾显示不止 DPP-4 减缓剂有微小的心脏保护依赖性，部分或许有可能是研究工作外观设计、病童考虑和试验停滞时间的局限性。曾一度放射治疗或 GLP-1 甘氨酸确实也表现如此现在还尚不明确。

最后，大脑短暂性氏症病变不曾来有可能带入基于肠催葡萄糖伦放射治疗的一个结核病。大量的研究工作证实，在阿尔茨海默氏症、短暂性和其他大脑短暂性氏症性疾病的动物模改型之中病理学和功能获取提高。不太可能，也有刊文短暂性病高血压的记忆和运动障碍也大为提高，从而高亮基于肠催葡萄糖伦麻醉药在这一教育领域的放射治疗潜力。

如何进一步提高肠催葡萄糖伦教育领域今后的研究工作？

自 GLP-1 首次确认为血清催泌剂已依然 30 年。许多生理反不宜学的熟识和放射治疗作法来自于一些系统化研究工作。然而，有关 GLP-1 广泛不宜用的生物学物理现象之中许多新的问题将在不曾来获取疑问。不曾来 50 年，我们希望认不止愈来愈多基于 GLP-1 及全面性氨基酸功能性的放射治疗作法，随着结核病的区域扩大而依然以外降砂糖放射治疗，根据高血压的必需考虑最佳的放射治疗作法。依然早就不止现了许多令人惊叹的结果，不曾来一些意想不到的发原先可能愈来愈加作出贡献该教育领域的进一步停滞发展。

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主笔： 杨茜