Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键实质性年度回顾

风湿病应用领域不可或缺方面年度回顾为我们再现了在过去的 2018 年中会所取得的不可或缺方面，在这些篇名中会，该应用领域的主要专家描述了他们挑选的本年度 3-5 项不可或缺方面，概述了它们的临床影响，以及对举例来说和未来深入研究的影响。

该年度回顾在线发表于风湿应用领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（影响表征 IF：15.661）上，小编将带上您遨游风湿病应用领域前沿方面的精彩内容。

1-膝溃疡的防治和疗程

2018 年，膝溃疡心脏病的疗程取得了重大方面，经常出现了一种最初由看护催生的减缓血液尿素的管理方法，并有证据表明别嘌呤醇确实比非布司他兼具更是好的心毛细血管可靠度。

不可或缺方面：

以看护为催生的护理可以有所改善膝溃疡患儿的治果，而且兼具成本效益 1

非布司他在膝溃疡和心毛细血管疾病患儿中会应将认真常用 2

IL-1β类似；也康纳抑制病毒可以防治膝溃疡心脏病而不转变血液尿素水平 3

膝溃疡的管理劝告

编号

推荐意见

1

医疗工作人员需给予医疗无关文档，做好患儿职业教育工作

医疗工作人员常用风湿病学会血液尿素劝告进行达标疗程，进而给予有效的膝溃疡管理

补救患儿对疾病的看法，并向他们给予有关膝溃疡的性质、缘故、关联、后果和疗程方案的文档

2

检验膝溃疡的严重程度和并发症

膝溃疡的严重程度可以通过膝溃疡石的存在或放大镜上的侵蚀来检验

对高血压、哮喘、慢性肾脏疾病、心毛细血管疾病、肥胖等共病应将进行筛查和适当疗程

3

设定血液尿素浓度的能够

一般患儿 6u2009mg/dl

膝溃疡石膝溃疡、侵蚀性膝溃疡患儿 5 mg/dl

4

开始降尿素疗程

根据存在的并发症选择减缓尿素疗程和都是在疗程的剂量

常用别嘌呤醇作为三线疗程

非布司他疗程同时存在心毛细血管疾病的患儿需要认真

确保安全患儿对确实在开始减缓尿素疗程在此期间时常发生的膝溃疡心脏病有防治措施，有防治膝溃疡心脏病的行动计划

5

追踪血液尿素和氢氧化钠尿素疗程以达到能够

每月追踪血液尿素，直到达到能够

时常的随访患儿确实有效地坚持疗程

确保安全降尿素疗程充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

的有：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-免疫细胞代谢是 RA 潜在的靶向疗程种系统

长期以来免疫细胞代谢一直是生；也学的前沿，但在过去的十年中会，我们迅速认识到免疫细胞生；也能量学在恒定免疫反应免疫细胞功能方面的益处。2018 年的有效地深入研究早已强调免疫细胞代谢是类风湿膝溃疡的潜在疗程抗病毒。

如何通过新陈代谢来调控坏死的呢？前面我们来看类风湿膝溃疡 (RA) 中会免疫细胞代谢恒定内皮和免疫反应免疫细胞的坏死过程，如下图所示。己糖酪氨酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 细胞内 RA 膝关节成纤维免疫细胞都为滑凝胶免疫细胞的侵入性。通过羟化酶激素 GPR91 释放出的羟化酶抑制内皮免疫细胞的毛细血管作用于，通过低氧抑制表征 1α(HIF1α) 恒定毛细血管内皮生长表征 (VEGF) 作用于。造血巨噬免疫细胞中会灭活糖原多肽酶酪氨酸 3β(GSK3β) 加剧丙酮酸和氧化磷酸化缩减，酪氨酸作用于缩减，线粒体恒定缩减，线粒体无关凝胶的形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

不可或缺方面：

成纤维免疫细胞都为滑凝胶免疫细胞超丙酮酸，表达大量己糖酪氨酸 2 (hexokinase 2, HK2)，细胞内其侵入环境因素；阻断 HK2 是一种最初疗程策略性 1

通过羟化酶激素 GPR91 摄取的羟化酶抑制内皮免疫细胞的毛细血管作用于环境因素，通过低氧抑制表征 1α细胞内毛细血管内皮生长表征分泌，加剧迁移、侵入和毛细血管萌发缩减 2

在类风湿性膝溃疡和冠状动脉疾病中会，糖原多肽酶酪氨酸 3β种系统细胞内依赖于内质网到线粒体输送钙，巨噬免疫细胞的代谢活动缩减 3

的有：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 得病有效地中会微生；也组的效用

结构性心绞痛（SLE）是多肝脏自身免疫反应疾病的展现出，它是由宿主城防种系统的过度活化和对最基本的生命一环的免疫反应识别系统引来。在 2018 年，大肠免疫反应和候选病原体的疾患壮大视为 SLE 得病有效地中会最前沿的不可或缺方面。

不可或缺方面：

在狼疮易感人体内和结构性心绞痛 (SLE) 患儿亚这群人中会，病原体从小肠转移到肝脏，确实驱动趋化因子无关基因的表达和自身抑制体的加剧 1

对腺嘌呤体 Ro60 的独有细菌共栖同源；也进行免疫反应启动，可使易感母体加剧环境因素自身免疫反应和疾病无关的自身免疫反应 2

与干燥综合征患儿相似，SLE 患儿大肠菌这群人多都为性受限制；相比，这两组患儿的口腔菌这群人组成有极大差异 3

前面是确实引来 SLE 得病的致病生；也有效地图例：在健康人这群人中会，大肠屏障完好，由多种；也种组成的大肠菌这群人处于平衡精神状态。发生显著的结构性心绞痛 (SLE) 确实与大肠菌这群人多都为性受限制和大肠屏障受损有关，从而加剧许多不同的菌这群人无关的免疫反应疾患。细菌转移到引流淋巴结和肝脏可加剧芳基烃类激素 (AhR) 系统的激活、I 型趋化因子 (IFN) 无关基因的表达缩减以及自身抑制体的加剧。早期大肠定植形成 B 免疫细胞库，并且有效地微生；也这群人；也种的平衡和对涉及自身免疫反应得病机理的人类自身抑制原的细菌直向同源；也的敏感性。暴露于细菌直系同源；也可以引发自身抑制体（例如腺嘌呤核细胞内 Ro60）的加剧。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

的有：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻占天然 Wnt 类似；也来优化疗程

Wnt 路径传导种系统是目前为止用作骨质疏松症的多肽代谢疗法的能够。2018 年的深入研究揭示了更是多关于内源性掌控 Wnt 无关路径传导的文档，包含天然 Wnt 抑制有效地和最初多肽代谢路径通路，可以用来克服举例来说疗程随之而来的挑战。

不可或缺方面：

内源性 Wnt 类似；也在骨中会的挂钩，这确实是抑制硬化细胞内疗法的多肽代谢效用的网络服务期缘故，也确实是抑制 Dickkopf 无关细胞内 1 疗法的有限功效的缘故 1-2

Wnt1 路径通路确实是一种最初低密度脂细胞内激素无关细胞内 5 (LRP5) 独立的多肽代谢种系统 3

以前认为粘液氮醇-1-胺类是偶联表征，现在确实是抑制释放出疗程的抗病毒 4

针对独创 Wnt 路径传导的疗法随之而来的挑战有很多：针对低密度脂细胞内激素无关细胞内 5 (LRP5) 细胞内的 Wnt 路径转导 (Wnt/LRP5 路径转导) 的抑制硬化剂疗程的初始剂量虽然是多肽代谢的，短时间引发天然 Wnt 类似；也的挂钩，并在后续相同剂量的疗程中会被反转。随着时间段的推移，这种挂钩抑制了疗程的多肽代谢效用，加剧「疗程网络服务」。2018 年断定了包含 Wnt 路径转导和粘液氮醇-1-胺类路径种系统在内的多肽（或半多肽）路径种系统。这些种系统是否受到天然 Wnt 类似；也挂钩的限制尚不吻合。攻占 Wnt 类似；也挂钩的其他方法是阻断多种类似；也或引入无疗程期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

的有：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-依赖性 JAK 类似；也以前的到来

Janus 酪氨酸（JAK）类似；也（jakinibs）通过大量免疫细胞表征靶向下游路径传导，可有效疗程自身免疫反应性疾病和风湿性疾病。现在早已研发出最初 JAK 类似；也，可以依赖性抑制母体 JAK 免疫细胞种系统，拥有更是窄免疫细胞表征谱，但这些类似；也与既有类固醇相比如何？

不可或缺方面：

Filgotinib 是一种 JAK1 依赖性类似；也，在银屑病膝溃疡的疗程中会值得注意，且没有人一连串的可靠度问题 1

非甾体类抑制炎药有罪的强直性脊柱炎患儿采用 Filgotinib 值得注意 2

2 个 III 期抗病毒推论依赖性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中会的有效性 3-4

的有：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

主编： 高薇